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El diagnóstico de la Miastenia Ocular

La miastenia gravis (MG) es un trastorno autoinmune adquirido que se caracteriza clínicamente por debilidad de los músculos esqueléticos y fatigabilidad al esfuerzo. Thomas Willis aportó la primera descripción clínica en 1672. Patrick y Lindstrom establecieron el origen autoinmune de la miastenia cuando conejos inmunizados con receptor de acelticolina (AChR)  del Torpedo califórnica se convirtieron en miasténicos.
La terminación nerviosa motora se ensancha en su final, lo que se llama el botón terminal, y entra en contacto con la fibra muscular. La membrana presináptica (la membrana del nervio), la membrana postsináptica (membrana muscular) y la hendidura sináptica (espacio entre las 2 membranas)  constituyen la unión neuromuscular (UNM). La terminal presináptica contiene vesículas llenas de acetilcolina (ACh). A la llegada de un potencial de acción del nervio, el contenido de estas vesículas se liberan en la hendidura sináptica y la ACh liberada se une a los AChR en la membrana postsináptica. Ello permite la entrada de iones de sodio en el interior de la célula muscular a través de los canales de Na, lo que da lugar a la despolarización parcial de la membrana postsináptica y la generación de un potencial de placa motora.  Si el número de canales de sodio abiertos son suficientes para generar un potencial de placa que abra los canales de Na de la fibra muscular dependientes del voltaje, entonces se genera un potencial de acción de la fibra muscular. Mecanismos inmunogénicos desempeñan un papel importante en la fisiopatología de la MG. Ciertas observaciones clínicas como la presencia de trastornos autoinmunes asociados en pacientes que sufren de MG (por ejemplo la tiroiditis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide), niños nacidos de madres miasténicas que pueden desarrollar una miastenia transitoria, pacientes con MG que tienen respuesta terapéutica inmunomoduladora a diversas terapias incluyendo plasmaféresis, corticosteroides, la inmunoglobulina intravenosa, otros inmunosupresores y la timectomía apoyan el origen autoinmune. Existen observaciones experimentales que apoyan la etiología autoinmune de MG como la inducción de un síndrome similar a la miastenia en ratones mediante la inyección de una gran cantidad de inmunoglobulina G (IgG) de los pacientes con MG (transferencia pasiva), la demostración de IgG y complemento en la membrana postsináptica en pacientes con MG, y la inducción de un síndrome similar a la miastenia en conejos inmunizados contra AChR mediante la inyección de AChR aislados en el Torpedo califórnica.
Los anticuerpos anti-AChR se dirigen hacia el receptor de la acetilcolina (AchR) en la UNM de los músculos esqueléticos y los bloquea o destruye.
Los pacientes sin anticuerpos anti-AChR se reconocen como miasténicos seronegativos (SNMG).  Muchos de estos pacientes SNMG tienen anticuerpos específicos contra músculo-quinasa (MuSK). Los MuSK desempeñan un papel fundamental en la diferenciación y la agrupación postsináptica de los receptores de acetilcolina.  Los pacientes con anticuerpos anti-MuSK son predominantemente de sexo femenino y en ellos predomina la afectación de los músculos respiratorios y bulbares. 
La MG es poco frecuente. La incidencia anual se estima en 2 por 1.000.000 y en el 80% de ellos la afectación inicial es la ocular.
Los recientes avances en el tratamiento y la atención de los pacientes críticos se han traducido en una disminución de la tasa de mortalidad. La tasa es actualmente del 3-4%, siendo los principales factores de riesgo la edad (mayores de 40 años), una historia corta de enfermedad grave y la presencia de timoma. Anteriormente, la tasa de mortalidad era del 30-40%.
El ratio entre mujeres y hombres es de 6:4, pero a medida que la población va envejeciendo, la incidencia se está igualando.
La MG puede presentarse a cualquier edad. En las mujeres el pico de incidencia está en la tercera década de la vida, mientras que los hombres coinciden con la sexta o séptima década. La media de edad de inicio es de 28 años en las mujeres y 42 años en los hombres.
La MG neonatal transitoria se produce en los lactantes de madres miasténicas, adquiriendo los anticuerpos anti-AChR a través de la transferencia placentaria de IgG. Algunos de estos niños pueden sufrir miastenia neonatal transitoria debido a los efectos de estos anticuerpos. La mayoría de los niños nacidos de madres miasténicas poseen anticuerpos anti-AChR en el momento del nacimiento, pero sólo el 10-20% desarrollan MG neonatal. Ello  puede ser debido a los efectos protectores de alfafetoproteína, que inhibe la unión de los anticuerpos anti-AChR al AChR. Un alto nivel materno de anticuerpos anti-AChR puede aumentar las posibilidades de MG neonatal.
La MG se caracteriza por debilidad fluctuante que aumenta con el ejercicio. La debilidad incrementa durante el día y mejora con el reposo. La presentación y la progresión varían.
La ptosis y/o la diplopía están presentes inicialmente en el 80% de los pacientes y  en el curso de la enfermedad en el 90%, y puede limitarse a la musculatura extraocular y a los músculos de los párpados durante años. La enfermedad se mantiene limitada a la musculatura extraocular en sólo en el 16% de los pacientes. Cerca del 87% de los pacientes se generaliza antes de 13 meses del inicio. La enfermedad puede progresar de leve a severa durante semanas a meses y tiende a extenderse desde la musculatura ocular a los músculos faciales, a los bulbares y posteriormente a los del tronco y  las extremidades. Las remisiones espontáneas son poco frecuentes. Las remisiones largas y completas son todavía menos comunes.  La mayoría de remisiones se producen con el tratamiento durante los 3 primeros años de enfermedad.
La MO se ubica dentro del Tipo I de la clasificación clínica que la Fundación Americana de la MG creó en 1997.
La variabilidad en la debilidad o debilidad fluctuante es el dato más importante y es claramente demostrable, sin embargo puede estar ausente durante el examen clínico, sobre todo cuando solo está afecta la musculatura ocular. Ello puede dar lugar a diagnósticos erróneos (por ejemplo, trastorno funcional). Determinar la debilidad fluctuante de la musculatura extraocular puede ser realmente complicado, sobre todo si la afectación es leve, y requiere gran experiencia por parte del examinador. Típicamente, la debilidad de los músculos estraoculares es asimétrica, suele afectar por lo general a más de un músculo y no se limita a los músculos inervados por un solo par craneal.  Ello puede ser clave para el diagnóstico. La debilidad del recto lateral y medial puede producir una oftalmoplejía pseudointernuclear, que se describe como limitación de la aducción de un ojo y  nistagmos en la abducción en la mirada lateral. El nistagmos convierte en tosca la mirada lateral sostenida, mientras que la debilidad del recto medial da lugar a fatigabilidad. La debilidad palpebral, básicamente del músculo elevador de los párpados, da lugar a la ptosis. Los pacientes pueden arrugar la frente, utilizando el músculo frontal para compensar la ptosis. La mirada superior mantenida exacerba la ptosis, mientras que el cierre ocular durante un breve periodo de tiempo la mejora. Ello puede ponerse de manifiesto mediante las pruebas de fatigabilidad clínica como son la prueba de Simpson que consiste en mantener la mirada elevada durante unos dos minutos. También la prueba de Cogan, que consiste en fluctuar la mirada de frente al suelo observando si se cierra el parpado de repente al mirar al frente. Se puede evidenciar, si elevamos manualmente el párpado más caído, como se cierra el contralateral. Ello es consecuencia de la inervación palpebral que es bilateral (ley de Hearing), pero no es exclusiva de la miastenia. No es infrecuente observar cierta proptosis por la debilidad de la musculatura extraocular.
Es bastante popular el uso del Tensilon, como prueba diagnóstica, para revertir la debilidad. En mi opinión es más útil la utilización de la prostigmina intramuscular dado que a pesar de que tarda más tiempo en hacer efecto, éste es mucho más duradero, con lo que pueden observarse las fluctuaciones más sutiles, y además tiene menores efectos secundarios. Por otra parte puede usarse junto con el estudio del jitter, con lo que se demuestra la mejoría de la transmisión neuromuscular, tanto clínica como electrofisiológicamente.
La MG es una enfermedad autoinmune, y otras enfermedades autoinmunes se producen con más frecuencia en los pacientes con MG que en la población general. Algunas enfermedades autoinmunes que se producen con mayor frecuencia en pacientes con MG son el hipertiroidismo, la artritis reumatoide, esclerodermia y el lupus. Un minucioso examen de la piel  puede ayudar a diagnosticar cualquiera de estas enfermedades coexistentes.
Taquicardia o un exoftalmos sugieren un posible hipertiroidismo, que puede presentarse hasta en el 10-15% de pacientes con MG.
La MG es idiopática en la mayoría de los pacientes. Ciertas sustancias, como la penicilamina pueden  inducir diversos trastornos autoinmunes, incluyendo MG. Varios fármacos pueden agravar los síntomas de la MG, entre ellos ciertos antibióticos, betabloqueantes, litio, procainamida, magnesio, quinidina, verapamilo, cloroquina, prednisona, timolol, anticolinérgicos…Los bloqueantes neuromusculares como el vecuronium y el curare deben utilizarse con precaución en pacientes con MG para evitar el bloqueo neuromuscular prolongado.
Debe realizarse el diagnostico diferencial con el botulismo, síndromes del tronco cerebral, lesiones compresivas de los nervios craneales, síndromes miasténicos congénitos, miopatías como la distrofia muscular oculofaringea o la oftalmoplejia externa progresiva y la neurastenia.
Los anticuerpos Anti-receptor de acetilcolina son la prueba más fiable para el diagnóstico de MG autoinmune. Suelen ser positivos, alrededor del 80%, en los pacientes con miastenia generalizada y en el 50% de las personas con miastenia ocular pura. Se han dado falsos positivos en casos de timoma sin MG y en pacientes con Síndrome de Lambert-Eaton, en casos de cáncer de pulmón de células pequeñas, en artritis reumatoide tratados con penicilamina, y en el 1-3% de la población mayor de 70 años.
Suele haber una mayor cantidad de anticuerpos anti-AChR en pacientes con enfermedad más grave, aunque el título no da la predicción de la gravedad en un solo paciente. Los cambios en el título de anticuerpos, en una serie de pacientes, suele correlacionarse con la mejoría a largo plazo inducida por la prednisona o la azatioprina, lo que no suele observarse constantemente en los pacientes que se someten a la timectomía. Sin embargo ello no es útil para juzgar la respuesta de un solo paciente.
Los anticuerpos anti- músculo estriado se presentan aproximadamente en el 84% de los pacientes con timoma y menores de 40 años, por lo tanto su presencia debe impulsar la búsqueda de timoma en éstos pacientes.
Cerca de la mitad de los pacientes que no tiene anticuerpo-AChR (miastenia seronegativa) pueden ser positivos a los anticuerpos anti-músculo-quinasa específicos (Anti-MuSK), aunque éstos no suelen tener afectación ocular. También debe evaluarse la presencia de anticuerpos titin, que suelen asociarse a timoma y a enfermedad tiroidea.
Una radiografía de frente y perfil de tórax puede identificar una masa mediastínica como el timoma, pero que esta sea negativa no lo excluye. El scanner torácico es necesario para identificar un timoma en todas las miastenias, en especial en la gente de más edad.
La resonancia nuclear magnética cerebral y de las orbitas no debe realizarse de forma rutinaria. Es útil cuando el diagnóstico de miastenia no se ha establecido y para descartar otras causas como lesión de los nervios craneales. La RM puede evaluar lesiones intracraneales o intraorbitales, patología basal meníngea o esclerosis múltiple.
Los estudios electrofisiológicos pueden demostrar un defecto de la transmisión neuromuscular mediante la estimulación repetitiva de un músculo a 2-3 Hz y mediante el estudio del jitter.
La estimulación repetitiva es poco útil para el diagnóstico de la miastenia ocular, dado que su sensibilidad no llega al 20% cuando se exploran los músculos craneales.
El estudio de fibra simple (SFEMG) o jitter es la exploración más sensible para el diagnóstico de miastenia ocular, sin embargo, es técnicamente más difícil que la estimulación repetitiva y depende mucho de la experiencia y habilidad del explorador. La SFEMG permite el estudio de los potenciales de acción de las fibras musculares individuales.
Se puede determinar el jitter  valorando la variabilidad del intervalo entre 2 fibras musculares de la misma unidad motora activada voluntariamente, o si se estimula un axón eléctricamente, valorando la variabilidad de la latencia entre el estímulo y el potencial de la fibra muscular.
Un aumento del jitter con o sin bloqueos indica alteración de la transmisión neuromuscular.
En la miastenia ocular, la exploración del músculo Frontal junto con el Orbicular de los ojos aporta una sensibilidad diagnóstica del casi el 100%.
La administración de inhibidores de la AchE antes de la prueba puede enmascarar la anomalía y debe evitarse durante al menos 1 día antes de la prueba (incluso más para que los agentes de acción prolongada).
El jitter por estimulación permite el estudio con prostigmina administrada intramuscularmente y observar el efecto de la misma sobre la transmisión neuromuscular, lo que ayuda en el diagnóstico de la miastenia.

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